Частые генетические варианты аутосомно-рецессивных несиндромальных форм наследственных заболеваний сетчатки у жителей Российской Федерации

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Наследственные заболевания сетчатки (НЗС) представляют собой клинически гетерогенную группу патологий сетчатки, сопровождающихся потерей зрения вследствие дисфункции или дегенерации фоторецепторных клеток и клеток пигментного эпителия сетчатки. На долю аутосомно-рецессивных форм НЗС в среднем в мире приходится более 55% всех заболеваний этой группы. В настоящем исследовании представлены частые патогенные и вероятно патогенные варианты в генах, ответственных за аутосомно-рецессивные НЗС, полученные на основе ретроспективного анализа данных высокопроизводительного секвенирования большой российской когорты пациентов с подозрением на наследственную несиндромальную патологию сетчатки. Были проанализированы данные 1470 неродственных пациентов. У 643 (43,74%) были выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты в зиготности, необходимой для развития заболевания. Установлено, что на долю девяти генов (ABCA4, CNGB3, USH2A, RPE65, CRB1, CNGA3, CEP290, GUCY2D, PDE6H) приходится 73.3% всех молекулярно-подтвержденных случаев НЗС у российских пациентов. Был проведен анализ спектров нуклеотидных вариантов данных генов и выявлено 17 вариантов, встречающихся с аллельной частотой более 1% для каждого из генов. На основании полученных данных были разработаны диагностические системы на основе аллель-специфичной мультиплексной проба-зависимой лигазной реакции (MLPA). Информативность двух систем для диагностики аутосомно-рецессивных несиндромальных форм наследственных заболеваний сетчатки составляет 16.4%, информативность для всех форм несиндромальных заболеваний сетчатки превышает 7%. Для группы пациентов с ахроматопсией исследование с использованием одной из систем позволит установить диагноз в 62.5% случаев.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. Ю. Огородова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ogorodova@med-gen.ru
Россия, Москва, 115522

А. А. Степанова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: ogorodova@med-gen.ru
Россия, Москва, 115522

О. А. Щагина

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: ogorodova@med-gen.ru
Россия, Москва, 115522

В. В. Кадышев

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: ogorodova@med-gen.ru
Россия, Москва, 115522

А. В. Поляков

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: ogorodova@med-gen.ru
Россия, Москва, 115522

Список литературы

  1. Hanany M., Rivolta C., Sharon D. Worldwide carrier frequency and genetic prevalence of autosomal recessive inherited retinal diseases // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2020. V. 117. № 5. P. 2710−2716. https://doi.org/10.1073/pnas.1913179117
  2. Jespersgaard C., Fang M., Bertelsen M. et al. Molecular genetic analysis using targeted NGS analysis of 677 individuals with retinal dystrophy // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 1219. https://doi.org/10.1038/s41598-018-38007-2
  3. Sharon D., Ben-Yosef T., Goldenberg-Cohen N. et al. A nationwide genetic analysis of inherited retinal diseases in Israel as assessed by the Israeli inherited retinal disease consortium (IIRDC) // Hum. Mutat. 2020. V. 41. № 1. P. 140–149. https://doi.org/10.1002/humu.23903
  4. Weisschuh N., Obermaier C.D., Battke F. et al. Genetic architecture of inherited retinal degeneration in Germany: A large cohort study from a single diagnostic center over a 9-year period // Hum. Mutat. 2020. V. 41. № 9. P. 1514–1527. https://doi.org/10.1002/humu.24064
  5. Rivolta C., Sharon D., DeAngelis M.M., Dryja T.P. Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous diseases, genes, and inheritance patterns // Hum. Mol. Genet. 2002. V. 11. № 10. P. 1219–1227. https://doi.org/10.1093/hmg/11.10.1219
  6. Martin-Merida I., Avila-Fernandez A., Del Pozo-Valero M. et al. Genomic landscape of sporadic retinitis pigmentosa: Findings from 877 Spanish cases // Ophthalmology. 2019. V. 126. № 8. P. 1181–1188. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.03.018
  7. Gao F.J., Li J.K., Chen H. et al. Genetic and clinical findings in a large cohort of Chinese patients with suspected retinitis pigmentosa // Ophthalmology. 2019. V. 126. №11. P. 1549–1556. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.04.038
  8. Koyanagi Y., Akiyama M., Nishiguchi K.M. et al. Genetic characteristics of retinitis pigmentosa in 1204 Japanese patients // J. Med. Genet. 2019. V. 56. № 10. P. 662–670. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105691
  9. Avela K., Salonen-Kajander R., Laitinen A. et al. The genetic aetiology of retinal degeneration in children in Finland – new founder mutations identified //Acta Ophthalmol. 2019. V. 97. № 8. P. 805–814. https://doi.org/10.1111/aos.14128
  10. Jaakson K., Zernant J., Külm M. et al. Genotyping microarray (gene chip) for the ABCR (ABCA4) gene // Hum. Mutat. 2003. V. 22. № 5. P. 395–403. https://doi.org/10.1002/humu.10263
  11. Степанова А.А., Кадышев В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Селективный скрининг больных наследственными дегенерациями сетчатки для выявления целевой группы для генотерапии воретигеном непарвовеком // Медицинская генетика. 2022. Т. 21. № 10. С. 51–55. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.10.51-55).
  12. Zhong Z., Rong F., Dai Y. et al. Seven novel variants expand the spectrum of RPE65-related Leber congenital amaurosis in the Chinese population // Mol. Vis. 2019. V. 25. P. 204–214.
  13. Вассерман Н.Н., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты использования новой медицинской технологии “Система детекции наиболее частых мутаций гена FGFR3, ответственного за ахондроплазию и гипохондроплазию” в ДНК-диагностике // Мед. генетика. 2016. Т. 15. № 2. С.37–41.
  14. Гундорова П., Степанова А.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты использования новых медицинских технологий “Детекция основных точковых мутаций гена PAH методом мультиплексной лигазной реакции” и “Детекция десяти дополнительных точковых мутаций гена PAH методом мультиплексной лигазной реакции” в ДНК-диагностике фенилкетонурии // Мед. генетика. 2016. Т. 15. № 2. С. 29–36.
  15. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Мед. генетика. 2019. Т. 18. № 2. С. 3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23
  16. Colombo L., Maltese P.E., Castori M. et al. Molecular epidemiology in 591 Italian probands with nonsyndromic retinitis pigmentosa and Usher syndrome // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2021. V. 62. № 2. https://doi.org/10.1167/iovs.62.2.13
  17. Shatokhina O., Galeeva N., Stepanova A. et al. Spectrum of genes for non-GJB2-related non-syndromic hearing loss in the Russian population revealed by a targeted deafness gene panel // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 24. P. 15748. https://doi.org/10.3390/ijms232415748
  18. den Hollander A.I., Koenekoop R.K., Yzer S. et al. Mutations in the CEP290 (NPHP6) gene are a frequent cause of Leber congenital amaurosis // Am. J. Hum. Genet. 2006. V. 79. № 3. P. 556–561. https://doi.org/10.1086/507318
  19. Avela K., Sankila E.M., Seitsonen S. et al. A founder mutation in CERKL is a major cause of retinal dystrophy in Finland // Acta Ophthalmol. 2018. V. 96. № 2. P. 183–191. https://doi.org/10.1111/aos.13551
  20. Lenassi E., Vincent A., Li Z. et al.A detailed clinical and molecular survey of subjects with nonsyndromic USH2A retinopathy reveals an allelic hierarchy of disease-causing variants // Eur. J. Hum. Genet. 2015. V. 23. № 10. P. 1318–1327. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.283
  21. van Wijk E., Pennings R.J., teBrinke H. et al. Identification of 51 novel exons of the Usher syndrome type 2A (USH2A) gene that encode multiple conserved functional domains and that are mutated in patients with Usher syndrome type II // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. № 4. P. 738–744. https://doi.org/10.1086/383096
  22. Ivanova M.E., Trubilin V.N., Atarshchikov D.S. et al. Genetic screening of Russian Usher syndrome patients toward selection for gene therapy // Ophthalmic Genet. 2018. V. 39. № 6. P. 706–713. https://doi.org/10.1080/13816810.2018.1532527
  23. Nakamura M., Lin J., Nishiguchi K. et al. Bietti crystalline corneoretinal dystrophy associated with CYP4V2 gene mutations // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. V. 572. P. 49–53. https://doi.org/10.1007/0-387-32442-9_8
  24. Rivera A., White K., Stöhr H. et al. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 67. № 4. P. 800–813. https://doi.org/10.1086/303090
  25. Ścieżyńska A., Oziębło D., Ambroziak A.M. et al. Next-generation sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe // Exp. Eye Res. 2016. V. 145. P. 93–99. https://doi.org/10.1016/j.exer.2015.11.011
  26. Roberts L.J., Nossek C.A., Greenberg L.J., Ramesar R.S. Stargardt macular dystrophy: Common ABCA4 mutations in South Africa-establishment of a rapid genetic test and relating risk to patients // Mol. Vis. 2012. V. 18. P. 280–289.
  27. Fujinami K., Sergouniotis P.I., Davidson A.E. et al. Clinical and molecular analysis of Stargardt disease with preserved foveal structure and function // Am. J. Ophthalmol. 2013. V. 156. № 3. P. 487–501. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2013.05.003
  28. Valverde D., Riveiro-Alvarez R., Bernal S. et al. Microarray-based mutation analysis of the ABCA4 gene in Spanish patients with Stargardt disease: Evidence of a prevalent mutated allele // Mol. Vis. 2006. V. 12. P. 902–908.
  29. Hirji N., Aboshiha J., Georgiou M. et al. Achromatopsia: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options // Ophthalmic Genet. 2018. V. 39. № 2. P. 149–157. https://doi.org/10.1080/13816810.2017.1418389
  30. Kohl S., Varsanyi B., Antunes G.A. et al. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal recessive achromatopsia // Eur. J. Hum. Genet. 2005. V. 13. № 3. P. 302–308. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201269
  31. Sun W., Li S., Xiao X., et al. Genotypes and phenotypes of genes associated with achromatopsia: A reference for clinical genetic testing // Mol. Vis. 2020. V. 26. P. 588–602.
  32. Mayer A.K., Van Cauwenbergh C., Rother C. et al. CNGB3 mutation spectrum including copy number variations in 552 achromatopsia patients // Hum.Mutat. 2017. V. 38. № 11. P. 1579–1591. https://doi.org/10.1002/humu.23311
  33. Wissinger B., Gamer D., Jägle H. et al. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. № 4. P. 722–737. https://doi.org/10.1086/323613
  34. Kohl S., Coppieters F., Meire F. et al. A nonsense mutation in PDE6H causes autosomal-recessive incomplete achromatopsia // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 91. № 3. P. 527–532. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.07.006
  35. Holtan J.P., Selmer K.K., Heimdal K.R., Bragadóttir R. Inherited retinal disease in Norway – a characterization of current clinical and genetic knowledge // Acta Ophthalmol. 2020. V. 98. № 3. P. 286–295. https://doi.org/10.1111/aos.14218
  36. Pedurupillay C.R., Landsend E.C., Vigeland M.D. et al. Segregation of incomplete achromatopsia and alopecia due to PDE6H and LPAR6 variants in a consanguineous family from Pakistan // Genes (Basel). 2016. V. 7. № 8. https://doi.org/10.3390/genes7080041
  37. Lopez-Rodriguez R., Lantero E., Blanco-Kelly F. et al. RPE65-related retinal dystrophy: Mutational and phenotypic spectrum in 45 affected patients // Exp. Eye Res. 2021. V. 212. https://doi.org/10.1016/j.exer.2021.108761
  38. Sallum J.MF., Kaur V.P., Shaikh J. et al. Epidemiology of Mutations in the 65-kDa Retinal Pigment Epithelium (RPE65) Gene-Mediated Inherited Retinal Dystrophies: A Systematic Literature Review // Adv. Ther. 2022. V. 39. № 3. P. 1179–1198. https://doi.org/10.1007/s12325-021-02036-7
  39. Zobor D., Brühwiler B., Zrenner E. et al. Genetic and clinical profile of retinopathies due to disease-causing variants in Leber congenital amaurosis (LCA)-associated genes in a large German cohort // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 10. https://doi.org/10.3390/ijms24108915
  40. Dharmaraj S.R., Silva E.R., Pina A.L. et al. Mutational analysis and clinical correlation in Leber congenital amaurosis // Ophthalmic Genet. 2000. V. 21. № 3 P. 135–150. https://doi.org/10.1076/1381-6810(200009)2131-ZFT135
  41. Chen Y., Zhang Q., Shen T. et al. Comprehensive mutation analysis by whole-exome sequencing in 41 Chinese families with Leber congenital amaurosis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013. V. 54. № 6. P. 4351–4357. https://doi.org/10.1167/iovs.13-11606
  42. Skorczyk-Werner A., Sowińska-Seidler A., Wawrocka A. et al. Molecular background of Leber congenital amaurosis in a Polish cohort of patients-novel variants discovered by NGS // J. Appl. Genet. 2023. V. 64. № 1. P. 89–104. https://doi.org/10.1007/s13353-022-00733-9
  43. Vallespin E., Cantalapiedra D., Riveiro-Alvarez R. et al. Mutation screening of 299 Spanish families with retinal dystrophies by Leber congenital amaurosis genotyping microarray // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. V. 48. № 12. P. 5653–5661. https://doi.org/10.1167/iovs.07-0007
  44. Thompson J.A., De Roach J.N., McLaren T.L. et al. The genetic profile of Leber congenital amaurosis in an Australian cohort // Mol. Genet. Genomic Med. 2017. V. 5. № 6. P. 652–667. https://doi.org/10.1002/mgg3.321
  45. Coppieters F., Casteels I., Meire F.et al. Genetic screening of LCA in Belgium: Predominance of CEP290 and identification of potential modifier alleles in AHI1 of CEP290-related phenotypes // Hum. Mutat. 2010. V. 31. № 10. P. E1709–1766. https://doi.org/10.1002/humu.21336
  46. Vallespin E., Lopez-Martinez M.A., Cantalapiedra D. et al. Frequency of CEP290 c.2991_1655A>G mutation in 175 Spanish families affected with Leber congenital amaurosis and early-onset retinitis pigmentosa // Mol. Vis. 2007. V. 13. P. 2160–2162.
  47. Sundaresan P., Vijayalakshmi P., Thompson S.et al. Mutations that are a common cause of Leber congenital amaurosis in northern America are rare in southern India // Mol. Vis. 2009. V. 15. P. 1781–1787.
  48. Seong M.W., Kim S.Y., Yu Y.S.et al. Molecular characterization of Leber congenital amaurosis in Koreans // Mol. Vis. 2008. V. 14. P. 1429–1436.
  49. Corton M., Tatu S.D., Avila-Fernandez A.et al. High frequency of CRB1 mutations as cause of Early-Onset Retinal Dystrophies in the Spanish population // Orphanet J. Rare Dis. 2013. V. 8. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-20
  50. Bujakowska K., Audo I., Mohand-Saïd S. et al. CRB1 mutations in inherited retinal dystrophies // Hum. Mutat. 2012. V. 33. № 2. P. 306–315. https://doi.org/10.1002/humu.21653
  51. Huang X.F., Huang F., Wu K.C. et al. Genotype–phenotype correlation and mutation spectrum in a large cohort of patients with inherited retinal dystrophy revealed by next-generation sequencing // Genet. Med. 2015. V. 17. № 4. P. 271–278. https://doi.org/10.1038/gim.2014.138
  52. Hanein S., Perrault I., Olsen P. et al. Evidence of a founder effect for the RETGC1 (GUCY2D) 2943DelG mutation in Leber congenital amaurosis pedigrees of Finnish origin // Hum. Mutat. 2002. V. 20. № 4. P. 322–323. https://doi.org/10.1002/humu.9067
  53. Bouzia Z., Georgiou M., Hull S. et al. GUCY2D-associated Leber congenital amaurosis: A retrospective natural history study in preparation for trials of novel therapies // Am. J. Ophthalmol. 2020. V. 210. P. 59–70. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2019.10.019

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Визуализация результатов фрагментарного анализа ПЦР-продуктов MLPA-систем детекции частых вариантов в генах ABCA4 и RPE65. Первый образец: в гене RPE65 обнаружены варианты p.Arg91Gln и p.Glu102* в гетерозиготном состоянии; второй образец – норма; третий образец: в гене ABCA4 обнаружен комплексный аллель p.[Leu541Pro;Ala1038Val] в гомо-/гемизиготном состоянии.

Скачать (260KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Визуализация результатов фрагментарного анализа ПЦР-продуктов MLPA-систем детекции частых вариантов в генах CNGB3, CRB1, CNGA3, CEP290, GUCY2D и PDE6H. Первый образец: в гене PDE6H обнаружен вариант p.Ser12* в гомо-/гемизиготном состоянии; второй образец: в гене CNGB3 обнаружены варианты p.Thr383Ilefs*13 и p.Arg274Valfs*13 в гетерозиготном состоянии; третий образец – норма.

Скачать (245KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024