Экзосомальные микроРНК-146a и микроРНК-424 как возможные предикторы ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (скПКК) – злокачественная опухоль почки с плохим прогнозом и трудно поддающаяся лечению. Несмотря на значительные успехи в лечении скПКК, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) все еще имеют ограниченную терапевтическую эффективность. Все больше работ показывают, что экзосомальные микроРНК являются ключевыми модуляторами опухолевой сигнализации и детерминантами опухолевого микроокружения. Нарушение регуляции микроРНК может влиять на иммуногенность рака и ответ на терапию ИКТИ, что делает их привлекательными для использования в качестве прогностических молекулярно-генетических биомаркеров. Мы оценили уровень экспрессии экзосомальных микроРНК (микроРНК-424, -146а, -503, -144) до и после терапии ИКТИ в образцах плазмы, полученных от 42 больных со скПКК. Анализ экспрессии проводили методом ПЦР в режиме реального времени. Результаты показали, что уровни экспрессии микроРНК-424 и микроРНК-146a были повышены после терапии ИКТИ (микроРНК-424 = Mean ± SEM 1.202 ± 0.15 и микроРНК-146a = 12.22 ± 1.45) по сравнению с уровнями экспрессии до терапии (микроРНК-424 = Mean ± SEM 0.63 ± 0.17; p-value = 0.03 и микроРНК-146a = 7.03 ± 0.90; p-value = 0.006). МикроРНК-424 и микроРНК-146a могут быть использованы для создания панели молекулярных маркеров для оценки эффективности терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Несмотря на то что полученные данные являются весьма предварительными и требуют дальнейшего изучения на более крупной выборке, они еще больше повышают интерес к использованию микроРНК в качестве дополнительных маркеров терапии ИКТИ, способных модулировать иммунную толерантность.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. Д. Асадуллина

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

И. Р. Гилязова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Email: gilyasova_irina@mail.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

Е. А. Иванова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054

С. М. Измайлова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

Г. Р. Гилязова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

В. Н. Павлов

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

Э. К. Хуснутдинова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

Список литературы

  1. Najberg M., Mansor M.H., Boury F. et al. Reversing the tumor target: establishment of a tumor trap // Front. Pharmacol. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00887
  2. Jackson C.M., Choi J., Lim M. Mechanisms of immunotherapy resistance: Lessons from glioblastoma // Nat. Immunol. 2019. V. 20. № 9. P. 1100–1109. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0433-y
  3. Gilyazova I.R., Asadullina D.D., Ivanova E.A. et al. Germline mutations as possible biomarkers of immune checkpoint inhibitor therapy efficacy in patients with renal cell carcinoma (mini review) // Res. Results in Biomed. 2022. V. 8. № 2. P. 164–179. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-3
  4. Vishnoi A., Rani S. miRNA biogenesis and regulation of diseases: An updated overview // Methods Mol. Biol. 2023. P. 1–12. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2823-2_1
  5. Hill M., Tran N. miRNA interplay: Mechanisms and consequences in cancer // Dis. Model Mech. 2021. V. 14. № 4. https://doi.org/10.1242/dmm.047662
  6. Khan A., Ahmed E.I., Elareer N.R. et al. Role of mi RNA-regulated cancer stem cells in the pathogenesis of human malignancies // Cells. 2019. V. 8. № 8. https://doi.org/10.3390/cells8080840
  7. Hussen B.M., Hidayat H.J., Salihi A. et al. MicroRNA: A signature for cancer progression // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021. V. 138. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111528
  8. He B., Zhao Zh.,Cai Q. et al. miRNA-based biomarkers, therapies, and resistance in cancer // Int. J. Biol. Sci. 2020. V. 16. № 14. P. 2628–2647. https://doi.org/10.7150/ijbs.47203
  9. Tao M., Zheng M., Xu Y. et al. CircRNAs and their regulatory roles in cancers // Mol. Medicine. 2021. V. 27. № 1. P. 94. https://doi.org/10.1186/s10020-021-00359-3
  10. Ivanova E., Asadullina D., Gilyazova G. et al. Exosomal MicroRNA levels associated with immune checkpoint inhibitor therapy in clear cell renal cell carcinoma // Biomedicines. 2023. V. 11. № 3. https://doi.org/10.3390/biomedicines11030801
  11. Wang Z., Han J., Cui Y. et al. Circulating microRNA-21 as noninvasive predictive biomarker for response in cancer immunotherapy // Med. Hypotheses. 2013. V. 81. № 1. P. 41–43. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2013.03.001
  12. Chen L., Gibbons D.L., Goswami S. et al. Metastasis is regulated via microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral immunosuppression // Nat. Commun. 2014. V. 5. № 1. https://doi.org/0.1038/ncomms6241
  13. Cortez M.A., Ivan C.,Valdecanas D. et al. PDL1 regulation by p53 via miR-34 // J. Nat. Cancer Institute. 2016. V. 108. № 1. https://doi.org/10.1093/jnci/djv303
  14. Rodriguez-Barrueco R., Nekritz E.A., Bertucci F. et al. miR-424(322)/503 is a breast cancer tumor suppressor whose loss promotes resistance to chemotherapy // Genes Dev. 2017. V. 31. № 6. P. 553–566. https://doi.org/10.1101/gad.292318.116
  15. Lu L., Wu M., Lu Y. et al. MicroRNA-424 regulates cisplatin resistance of gastric cancer by targeting SMURF1 based on GEO database and primary validation in human gastric cancer tissues // Onco. Targets Ther. 2019. V.12. P. 7623–7636. https://doi.org/10.2147/OTT.S208275
  16. Li Y., Liu H., Cui Y. et al. miR-424-3p contributes to the malignant progression and chemoresistance of gastric cancer // Onco. Targets Ther. 2020. V. 13. P. 12201–12211. https://doi.org/10.2147/OTT.S280717
  17. Zhang D., Shi Z., Li M. et al. Hypoxia-induced miR-424 decreases tumor sensitivity to chemotherapy by inhibiting apoptosis // Cell Death Dis. 2014. V. 5. № 6. P. e1301–e1301. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.240
  18. Bieg D., Sypniewski D., Nowak E. et al. MiR-424-3p suppresses galectin-3 expression and sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. V. 299. № 4. P. 1077–1087. https://doi.org/10.1007/s00404-018-4999-7
  19. Holmgren G., Synnergren J., Andersson Ch. X. et al. MicroRNAs as potential biomarkers for doxorubicin-induced cardiotoxicity // Toxicology in Vitro. 2016. V. 34. P. 26–34. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2016.03.009
  20. Li R., Ruan Q., Zheng J. et al. LINC01116 promotes doxorubicin resistance in osteosarcoma by epigenetically silencing miR-424-5p and inducing epithelial-mesenchymal transition // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.632206
  21. Ralla B., Busch J., Flörcken A. et al. miR-9-5p in nephrectomy specimens is a potential predictor of primary resistance to first-line treatment with tyrosine kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancers (Basel). 2018. V. 10. № 9. https://doi.org/10.3390/cancers10090321
  22. Gámez-Pozo A., Antón-Aparicio L.M., Bayona Ch. et al. MicroRNA expression profiling of peripheral blood samples predicts resistance to first-line sunitinib in advanced renal cell carcinoma patients // Neoplasia. 2012. V. 14. № 12. P. 1144–1150. https://doi.org/10.1593/neo.12734
  23. Kovacova J., Juracek J., Poprach Al. et al. MiR-376b-3p is associated with long-term response to sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients // Cancer Genomics–Proteomics. 2019. V. 16. № 5. P. 353–359. https://doi.org/10.21873/cgp.20140
  24. He J., He J., Min L. et al. Extracellular vesicles transmitted miR‐31‐5p promotes sorafenib resistance by targeting MLH1 in renal cell carcinoma // Int. J. Cancer. 2020. V. 146. № 4. P. 1052–1063. https://doi.org/10.1002/ijc.32543
  25. Liu Y., Xie Q., Ma Y. et al. Nanobubbles containing PD-L1 Ab and miR-424 mediated PD-L1 blockade, and its expression inhibition to enable and potentiate hepatocellular carcinoma immunotherapy in mice // Int. J. Pharm. 2022. V. 629. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.122352
  26. Mastroianni J., Stickel N., Andrlova H. et al. miR-146a controls immune response in the melanoma microenvironment // Cancer Res. 2019. V. 79. № 1. P. 183–195. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1397
  27. Marschner D., Falk M., Javorniczky N.R. et al. MicroRNA-146a regulates immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors // JCI Insight. 2020. V. 5. № 6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.132334
  28. Bhaumik D., Scott G.K., Schokrpur S. et al. Expression of microRNA-146 suppresses NF-κB activity with reduction of metastatic potential in breast cancer cells // Oncogene. 2008. V. 27. № 42. P. 5643–5647. https://doi.org/10.1038/onc.2008.171
  29. Wang G., Gu Y., Xu N. et al. Decreased expression of miR-150, miR146a and miR424 in type 1 diabetic patients: Association with ongoing islet autoimmunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. V. 498. № 3. P. 382–387. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.06.196
  30. Peng X.-X.,Yu R., Wu X.et al. Correlation of plasma exosomal microRNAs with the efficacy of immunotherapy in EGFR/ALK wild-type advanced non-small cell lung cancer // J. Immunother. Cancer. 2020. V. 8. № 1. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000376
  31. Halvorsen A.R., Sandhu V., Sprauten M. et al. Circulating microRNAs associated with prolonged overall survival in lung cancer patients treated with nivolumab // Acta. Oncol. (Madr). 2018. V. 57. № 9. P. 1225–1231. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1465585
  32. Boeri M., Milione M., Proto Cl. et al. Circulating miRNAs and PD-L1 tumor expression are associated with survival in advanced NSCLC patients treated with immunotherapy: А prospective study // Clin. Cancer Research. 2019. V. 25 № 7. P. 2166–2173. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1981
  33. Rajakumar T., Horos R., Jehn J. et al. A blood-based miRNA signature with prognostic value for overall survival in advanced stage non-small cell lung cancer treated with immunotherapy // NPJ Precis. Oncol. 2022. V. 6. № 1. P. 19. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00262-y
  34. Pantano F., Zalfa Fr., Iuliani M. et al. Large-scale profiling of extracellular vesicles identified miR-625-5p as a novel biomarker of immunotherapy response in advanced non-small-cell lung cancer patients // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 10. https://doi.org/10.3390/cancers14102435

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровни экспрессии экзосомальных микроРНК у пациентов с скПКК, получавших терапию ИКТИ. а – miRNA-424; б – miRNA-503; в – miRNA-146a; г – miRNA-144. Уровень значимости p-value рассчитывался с использованием критерия Вилкоксона. bt – до терапии; at – после терапии.

Скачать (14KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Анализ обогащения сигнальных путей GO и диаграмма, отражающая результаты анализа обогащения KEGG-путей, проведенного для микроРНК-146a и микроРНК-424 и их валидированных мишеней.

Скачать (42KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сигнальный путь экспрессии PD-L1 и контрольных точек PD-1, включая валидированные гены-мишени микроРНК-146а и микроРНК-424 (выделены красным цветом), согласно базе данных KEGG.

Скачать (119KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ROC-анализ для прогнозирования ответа на терапию ИКТИ при скПКК на основе анализа экспрессии экзосомальной микроРНК-424.

Скачать (13KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024