Локальные полевые потенциалы и активность нейронов в моторных сетях при леводопа-индуцированной дискинезии на модели болезни Паркинсона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Леводопа, метаболический предшественник дофамина (ДА), используется для устранения двигательных нарушений при болезни Паркинсона (БП). Длительное применение леводопы вызывает серьезный побочный эффект, известный как леводопа-индуцированная дискинезия (ЛИД). При развитии ЛИД в записях локальных полевых потенциалов (ЛПП) моторной коры (МСх) y крыс с экспериментальной БП и у пациентов с болезнью Паркинсона регистрируются высокочастотные гамма-осцилляции (~100 Гц). Механизмы, лежащие в основе возникновения этих осцилляций, и их связь с ЛИД до конца не ясны. Изучение нейронной активности в отделах моторной сети может дать важную информацию о механизмах развития патологических гамма-осцилляций и ЛИД. Крысам с экспериментальной БП вводили леводопy в течение 7 дней. Локальныe полeвыe потенциалы (ЛПП) и нейронную активность регистрировали с электродов, имплантированных в моторную кору, вентромедиальное ядро таламуса (Vm) и сетчатую часть черной субстанции (SNpr). Дискинезию оценивали по стандартной шкале аномальных непроизвольных движений. Введение леводопы значительно снижало мощность бета-осцилляций (30–36 Гц) во всех 3 отделах моторной нейросети, связанных с брадикинезией при БП, и вызывало появление когерентных осцилляций в гамма-диапазоне ЛПП в Vm и MCx. Их когерентность возрастала к 7-му дню введения леводопы. Эта активность тесно связана с возникновением дискинезии. При ЛИД увеличение частоты нейроннoй активности в Vm и MCx сопровождалось усилением ее синхронизации c кортикальными гамма-осцилляциями в Vm (68%) и MCx (25%). В отличие от Vm и MCx, в SNpr при ЛИД не наблюдалась осцилляторная активность в гамма-диапазоне, и его нейронная активность не была синхронизована с ЛПП в Vm и MCx. Существенно, что в период ЛИД частота спайковой активности SNpr в большинстве записей (76%) значительно снижалась и была примерно в три раза ниже исходнoй (до введения леводопы). Введение антидискинетического препарата, 8-OH-DPAT, восстанавливало исходные характеристики ЛПП (30–36 Гц осцилляции), нейронной активности и брадикинезию. Таким образом, многократное введение леводопы приводит к снижению тормозного контроля в моторныx нейросетях за счет значительного уменьшения активности нейронов SNpr. Очевидно, что Vm и SNpr можно рассматривать как важнейшие компоненты моторной нейросети, вносящие основной вклад в возникновение высокочастотных гамма-осцилляций и ЛИД.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. С. Бражник

ФГБУН Институт теоретической и экспериментальной биофизики

Email: nikolay_novikov@hotmail.com
Россия, Пущино

И. Е. Мысин

ФГБУН Институт теоретической и экспериментальной биофизики

Email: nikolay_novikov@hotmail.com
Россия, Пущино

Н. И. Новиков

ФГБУН Институт теоретической и экспериментальной биофизики

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikolay_novikov@hotmail.com
Россия, Пущино

Список литературы

  1. Alegre M., Alonso-Frech F., Rodriguez-Oroz M.C., Guridi J, Zamaride I., Valencia M., Manrique M., Obeso J.A., Artieda J. Movement-related changes in oscillatory activity in the human subthalamic nucleus: ipsilateral vs. contralateral movements. Eur J Neurosci. 2005. 22(9): 2315–2324.
  2. Altwal F., Padovan-Neto F. E., Ritger A., Steiner H., West A.R. Role of 5-HT1A Receptor in Vilazodone-Mediated Suppression of L-DOPA-Induced Dyskinesia and Increased Responsiveness to Cortical Input in Striatal Medium Spiny Neurons in an Animal Model of Parkinson’s Disease Molecules. 2021 Oct; 26(19): 5790. Published online 2021 Sep 24. doi: 10.3390/molecules26195790.
  3. Avila I., Parr-Brownlie L.C., Brazhnik E., Castaneda E., Bergstrom D.A., Walters J.R. Beta frequency synchronization in basal ganglia output during rest and walk in a hemiparkinsonian rat. Exp Neurol. 2010; 221(2):307–319.
  4. Brazhnik E., Novikov N.I., Dupre K.B., Wahba M.I., McCow A.,Walters J.R. Dissociation of high frequency (100 Hz) oscillatory activity within the thalamocortical network from L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats. SfN Abstract, 2013 on-line
  5. Brazhnik E., Cruz A.V., Avila I., Wahba M.I., Novikov n., Ilieva N.M., McCoy A.J., Gerber C., Walters J.R. State-dependent spike and local field synchronization between motor cortex and substantia nigra in hemiparkinsonian rats. J Neurosci. 2012. 32 (23): 7869–7880.
  6. Brazhnik E., Novikov N., McCoy A.J., Cruz A.V., Walters J.R. Functional correlates of exaggerated oscillatory activity in basal ganglia output in hemiparkinsonian rats. Exp Neurol. 2014. 261: 563–577.
  7. Brazhnik E., McCoy A.J., Novikov N., Hatch C.E, Walters J.R. Ventral Medial Thalamic Nucleus Promotes Synchronization of Increased High Beta Oscillatory Activity in the Basal Ganglia-Thalamocortical Network of the Hemiparkinsonian Rat. J Neurosci. 2016. 36(15): 4196–208. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3582-15.2016.
  8. Brazhnik E., Novikov N., McCoy A.J., Ilieva N.M., Ghraib M.W., Walters J.R. Early decreases in cortical mid-gamma peaks coincide with the onset of motor deficits and precede exaggerated beta build-up in rat models for Parkinson’s disease Neurobiol Dis. 2021 Jul: 155:105393. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105393. Epub 2021 May 15.
  9. Brittain J.S., Brown P. Oscillations and the basal ganglia: motor control and beyond. NeuroImage. 2014. 2:637–647.
  10. Cavarretta F., Jaeger D. Modeling Synaptic Integration of Bursty and β Oscillatory Inputs in Ventromedial Motor Thalamic Neurons in Normal and Parkinsonian States. eNeuro 2023 Dec 12; 10 (12): ENEURO.0237-23.2023. doi: 10.1523/ENEURO.0237-23.2023.
  11. Cenci M.A., Kumar A. Cells, pathways, and models in dyskinesia research. Curr Opin Neurobiol. 2024 Feb. 84: 102833. doi: 10.1016/j.conb.2023.102833.
  12. Delaville C., McCoy A.J., Gerber C.M., Cruz A.V., Walters J.R. Subthalamic nucleus activity in the awake hemiparkinsonian rat: relationships with motor and cognitive networks. J Neurosci. 2015. 35(17): 6918–6930.
  13. di Biase L., Pecoraro P.M., Carbone S.P., Caminiti M.L., Di Lazzaro V. Levodopa-Induced Dyskinesias in Parkinson’s Disease: An Overview on Pathophysiology, Clinical Manifestations, Therapy Management Strategies and Future Directions J Clin Med. 2023 Jul.12 (13): 4427. doi: 10.3390/jcm12134427
  14. Dupre K.B., Cruz A.V., McCoy A.J., Delaville C., Gerber C.M., Eyring K.W., Walters J.R. Effects of L-dopa priming on cortical high beta and high gamma oscillatory activity in a rodent model of Parkinson’s disease. Neurobiol Dis. 2016. 1–15. doi: 10.1016/j.nbd.
  15. Güttler C., Altschüler J., Tanev K. Böckmann S., Haumesser J.K., Nikulin V.V., Kühn A.A., van Riesen C. Levodopa-Induced Dyskinesia Are Mediated by Cortical Gamma Oscillations in Experimental Parkinsonism. Mov Disord. 2021 Apr; 36 (4): 927–937. doi: 10.1002/mds.28403.
  16. Halje P., Tamte M., Richter U., Mohammed M., Cenci M.A., Petersson P. Levodopa-induced dyskinesia is strongly associated with resonant cortical oscillations. J Neurosci. 2012. 32 (47): 16541–16551.
  17. Jenkinson N., Kuhn A.A., Brown P. Gamma oscillations in the human basal ganglia. Exp Neurol. 2013. 245: 72–76.
  18. Kempf F., Brucke C., Salih F., Trottenberg T., Kupsch A., Schneider G.H., Doyle Gaynor L., Hoffmann K.T., Vesper J., Wohrle J., Altenmuller D.M., Krauss J.K., Mazzone P., Di Lazzano V., Yelnik J., Kuhn A., Brown P. Gamma activity and reactivity in human thalamic local field potentials. Eur J Neurosci. 2009. 29(5): 943–953.
  19. Kuhn A.A., Trottenberg T., Kivi A., Kupsch A., Schneider G.H., Brown P. The relationship between local field potential and neuronal discharge in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s disease. Exp Neurol. 2005.194 (1): 212–220.
  20. Li M., Wang X., Yao X., Wang X., Chen F., Zhang X., Sun S., He F., Jia Q., Guo M., Chen D., Sun Y., Li Y., He Q., Zhu Z., Wang M. Roles of Motor Cortex Neuron Classes in Reach-Related Modulation for Hemiparkinsonian Rats. Front Neurosci. 2021 Apr 27. 15:645849. doi: 10.3389/fnins.2021.645849.
  21. Litvak V., Eusebio A., Jha A., Oostenveld R., Barnes G., Foltynie T., Limousin P., Zrinzo L., Hariz M.I., Friston K., Brown P. Movement-related changes in local and long-range synchronization in Parkinson’s disease revealed by simultaneous magnetoen-cephalography and intracranial recordings. J Neurosci. 2012. 32(31):10541–10553.
  22. Lundblad M., Andersson M., Winkler C., Kirik D., Wierup N., Cenci M.A. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson’s disease. Eur J Neurosci. 2002. 15 (1): 120–132.
  23. Meidahl A.C., Moll C.K.E., van Wijk B.C.M, Gulberti A., Tinkhauser G., Westphal M., Engel A.K., Hamel W., Brown P., Sharott A. Synchronized spiking activity underlies phase amplitude coupling in the subthalamic nucleus of Parkinson’s disease patients. Neurobiol Dis. 2019 Jul. 127:101–113. doi: 10.1016/j.nbd.2019.02.005.
  24. Mirabella G., Pilotto A., Rizzardi A., Montalti M., Olivola E., Zatti C., Di Caprio V., Ferrari E., Modugno N., Padovani A. Effects of dopaminergic treatment on inhibitory control differ across Hoehn and Yahr stages of Parkinson’s disease. Brain Commun. 2023 Dec; 20.6(1): fcad350.
  25. doi: 10.1093/braincomms/fcad350.
  26. Nakamura K.C., Sharott A., Tanaka T., Magill P.J.J. Input Zone-Selective Dysrhythmia in Motor Thalamus after Dopamine Depletion. J. Neurosci., 2021. 41(50):10382–10404. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1753-21.2021.
  27. Ozturk M., Kaku H., Jimenez-Shahed J., Viswanathan A., Sheth S.A., Kumar S., Ince N.F. Subthalamic Single Cell and Oscillatory Neural Dynamics of a Dyskinetic Medicated Patient with Parkinson’s Disease. Front Neurosci. 2020 Apr 24. 14:391. doi: 10.3389/fnins.2020.00391.
  28. Pena R.F.O., Rotstein H.G. The voltage and spiking responses of subthreshold resonant neurons to structured and fluctuating inputs: persistence and loss of resonance and variability. Biol Cybern. 2022 Apr; 116 (2):163–190. doi: 10.1007/s00422-021-00919-0.
  29. Petersson P., Halje P., Cenci M.A. Significance and Translational Value of High-Frequency Cortico-Basal Ganglia Oscillations in Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2019; 9(1): 183–196. doi: 10.3233/JPD-181480.
  30. Picazio S., Ponzo V., Caltagirone C., Brusa L., Koch G.J. Dysfunctional inhibitory control in Parkinson’s disease patients with levodopa-induced dyskinesias. Neurol. 2018 Sep; 265 (9): 2088–2096. doi: 10.1007/s00415-018-8945-1.
  31. Pinna A., Ko W.K., Costa G., Tronci E., Fidalgo C., Simola N., Li Q., Tabrizi M.A, Bezard E., Carta M., Morelli M. Antidyskinetic effect of A2A and 5HT1A/1B receptor ligands in two animal models of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2016 Apr; 31 (4): 501–11. D
  32. Si Q., Gan C., Zhang H., Cao X., Sun H., Wang M., Wang L., Yuan Y., Zhang K. Altered dynamic functional network connectivity in levodopa-induced dyskinesia of Parkinson’s disease. CNS Neurosci Ther. 2023 Jan; 29(1): 192–201. doi: 10.1111/cns.13994.
  33. Skovgård K., Barrientos S.A., Petersson P., Halje P., Cenci M.A. Distinctive Effects of D1 and D2 Receptor Agonists on Cortico-Basal Ganglia Oscillations in a Rodent Model of L-DOPA-Induced Dyskinesia. Neurotherapeutics. 2023 Jan; 20 (1): 304–324. doi: 10.1007/s13311-022-01309-5.
  34. Stark E., Levi A., Rotstein H.G. Network resonance can be generated independently at distinct levels of neuronal organization. PLoS Comput Biol. 2022 Jul 18;18(7): e1010364. doi: 10.1371/journal.pcbi.1010364.
  35. Sun S., Wang X., Shi X., Fang H., Sun Y., Li M., Han H., He Q., Wang X., Zhang X., Zhu Z.W., Chen F., Wang M. Neural pathway connectivity and discharge changes between M1 and STN in hemiparkinsonian rats. Brain Res Bull. 2023 May; 196: 1–19. doi: 10.1016/j.brainresbull.2023.03.002.
  36. Swann N.C., de Hemptinne C., Miocinovic S. et al. Gamma oscillations in the hyperkinetic state detected with chronic human brain recordings in Parkinson’s disease. J Neurosci 2016; 36 (24): 6445–6458.
  37. Torrence C., Compo G. P. A Practical Guide to Wavelet Analysis. Bulletin of the American Meteorological Society, American Meteorological Society, 1998. 79: 61–78.
  38. Trottenberg T., Fogelson N., Kuhn A.A, A., Kupsch A., Schneider G-H., Brown P.. Subthalamic gamma activity in patients with Parkinson’s disease. Exp Neurol. 2006; 200(1): 56–65.
  39. Wiest C., Torrecillos F., Tinkhauser G. Pogosyan A., Morgante F., Pereira E.A., Tan H. Finely tuned gamma oscillations: Spectral characteristics and links to dyskinesia Exp Neurol. 2022 May; 351:113999. doi: 10.1016/j.expneurol.2022.113999.
  40. Yuewei B., Pengfei W., Jianshen Y., Zhuyong W., Hanjie Y., Yuhao D., Jianwei G., Wangming Z. Eltoprazine modulated gamma oscillations on ameliorating L-dopa-induced dyskinesia in rats CNS. Neurosci Ther. 2023 Oct; 29(10): 2998–3013. doi: 10.1111/cns.14241

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Эффекты агониста и антагониста серотонинергических 5-HT1A-рецепторов на высокочастотную гамма-активность и дискинезию на примере 3-часовой записи с одного животного. (а) – типичные частотно-временные вейвлет-скалограммы спектральной мощности в записях ЛПП в MCx (вверху), Vm (в центре) и SNpr (внизу) во время ходьбы, после введения леводопы, после введения DPAT (~85 мин после введения леводопы) и антагонистa 5-HT1A-рецепторов, WAY, через 20 мин после DPAT. Маркировка спектральной мощности представлена в виде полосы справа как отношение сигнал/шум (дБ), при этом более высокиe значения мощности обозначены темным цветом. (б) – спектры когерентности в парах MCx–Vm (вверху), Vm–SNpr (в центре) и MCx–SNpr (внизу). Графики построены для 60-секундных периодов записи, представленной на (а) при ходьбе до введения леводопы (сплошная линия, толстая), во время ЛИД (штрих-линия, толстая), после введения DPAT (сплошная линия, тонкая), после введения WAY (штрих-линия, тонкая). (в) – оценка интенсивности дискинезии в величинax ALO AIMs. Отметим, что DPAT снижал мощность гамма-осцилляций в MCx и Vm, когерентность осцилляций между MCx и Vm и устранял дискинезию, восстанавливая бета-частотные осцилляции (30–36 Гц) и брадикинезию. В то время как WAY восстанавливал гамма-осцилляторную активность и дискинезию.

Скачать (448KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Высокочастотная гамма-осцилляторная ЛПП-активность в MCx, Vm таламуса и SNpr в первый и седьмой дни введения леводопы. Столбцы на (а) представляют величины средней суммарной мощности высокочастотныx гамма-осцилляций ЛПП MCx (в середине), Vm (вверху) и SNpr (внизу). Столбцы на (б) представляют величины когерентности в парах MCx–Vm (вверху) и MCx–SNpr (внизу) в дни 1 (белый цвет) и 7 (светло-серый цвет) праймирования леводопой. (в): линейные графики отображают показатели ALO AIMs в дни 1 (светлые кружки) и 7 (черные квадраты) праймирования. (г): линейные графики отображают число вращений в цилиндре в дни 1 (светлые кружки) и 7 (черные квадраты). Для построения графиков (а) и (б) были взяты 60-секундные эпохи записей ЛПП вo время ходьбы до введения леводопы и шести периодов после введения леводопы, соответствующие началу (20 мин), пику (60, 90 и 120 мин) и завершению (150 и 180 мин) дискинезии. Отметим, что увеличение мощности и когерентности высокочастотнoй ЛПП-гамма-активности и ALO AIMs было больше на 7-й, чем в первый день введения леводопы. На (а) и (б) – * – различия мощности ЛПП и когерентности между 1-м и 7-м днями введения леводопы (p < 0.05); + – достоверные различия по сравнению с периодом ходьбы в тредмилле (p < 0.05). Пунктирная линия в (б) обозначает порог значимости для усредненных значений когерентности. На (в) и (г) – * – различия по величинам ALO AIMs (p < 0.01) и количеству вращений (p < 0.05) между ЛИД1 и ЛИД7.

Скачать (309KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменения частот активности нейронов вентромедиального ядра таламуса при ЛИД и фазовой синхронизации их спайков с ЛПП MCx. (а) – осцилляторная активность ЛПП в Vm в 3 последовательных записях до, после введения леводопы и DPAT. Необработанные сигналы (длительность 2 с) отфильтрованы в выбранных диапазонах частот – бета (30–36 Гц) и гамма (80–120 Гц). ЛПП бета- и гамма-осцилляции перед введением леводопы (верхняя вставка); в период ЛИД (средняя вставка) и после введения DPAT (нижняя вставка). (б) – изменение частот нейронной активности в 3 состояниях на популяционном уровне. Левый столбец представляет изменение частот при ЛИД в сравнении с периодом ходьбы до введения леводопы. Правый столбец представляет изменения частот при переходе от ЛИД к DPAT. Цвет столбцов определяет направление изменения характеристики: возрастaние (черный), снижение (серый) или отсутствие изменений (светло-серый). (в) – частота активности нейронов (спайк/с) до введения леводопы, при ЛИД и после DPAT. (г–д) – синхронизация cпайков с ЛПП в моторной нейросети: (г) – средние отношения амплитуд STWAs, характеризующие спайк-ЛПП-синхронизацию до введения леводопы, во время ЛИД и после введения DPAT; (д) – % нейронов, имеющих выраженную спайк-ЛПП-синхронизацию до введения леводопы, при ЛИД и после введения DPAT. Для (в), (г) и (д) две эпохи (по 100 с) взяты для одних и тех же идентифицированныx нейронов в трех последовательных записях – ходьбе до введения леводопы (светло-серые столбцы), во время ЛИД (черные столбцы) и после введения DPAT (серые столбцы). Значения представлены в процентах или в виде среднего значения ± SEM. # – различия с данными, полученными при ходьбе до введения леводопы; + – различия с данными, полученными после введения DPAT.

Скачать (299KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Изменения частот активности пирамидных нейронов коры и синхронизации их спайков с ЛПП MCx при ЛИД. Все обозначения в (а), (б), (в), (г) и (д) такие же, как на рис. 3.

Скачать (319KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Изменения частот активности нейронов SNpr и синхронизации их спайков с ЛПП MCx и Vm при ЛИД. Все обозначения в (а), (б), (в), (г) и (д) такие же, как на рис. 3. Вставки на рис. 5 (г) – величины STWAs для спайк-ЛПП-синхронизации с ЛПП Vm; на рис. 5 (д) – % нейронов SNpr, синхронизованных с ЛПП Vm.

Скачать (308KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024