Нейрохимия

5-HT₇-рецептор, один из последних открытых представителей семейства серотониновых рецепторов, играет ключевую роль в регуляции процессов центральной нервной системы. За три десятилетия исследований накоплены значительные данные о его гене, паттернах экспрессии, молекулярном строении и фармакологических свойствах. 5-HT₇-рецептор участвует в контроле температуры тела, регуляции сна, циркадных ритмов и настроения, привлекая все больше внимания как перспективная мишень для лечения депрессивных расстройств, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В данном обзоре, основанном на систематическом анализе публикаций за 1993–2024 гг., с преимущественным фокусом на исследования последнего десятилетия в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science, мы подробно обсудим функциональные особенности 5-HT₇-рецептора, его фармакологический профиль, а также актуальные гипотетические модели и молекулярные взаимодействия, которые помогают понять его уникальную роль в регуляции нейрофизиологических процессов. Особое внимание уделено перспективам использования 5-HT₇-рецептора как терапевтической мишени в психоневрологических и нейродегенеративных заболеваниях.

Иммунная дисрегуляция и воспаление играют ключевую роль в патогенезе многих аффективных расстройств, связанных с повышенной агрессивностью. Агрессивное поведение, сформированное в экспериментальных моделях под воздействием психологического стресса или генетических факторов, сопровождается усилением иммунной функции, изменением продукции циркулирующих цитокинов и их содержания в структурах мозга, участвующих в контроле поведения и иммуномодуляции. Изучение вклада нейроиммунных механизмов в регуляцию различных форм агрессивного поведения является важной фундаментальной задачей не только для более глубокого понимания нейробиологических основ человеческой агрессии и насилия, но и для разработки эффективных подходов к их коррекции.

Гиппокамп – одна из структур головного мозга, функции и морфология которго нарушены при депрессии. Быстродействующий антидепрессант кетамин восстанавливает эти нарушения, однако механизмы его действия до сих пор не полностью изучены. Оптогенетическая стимуляция глутаматергических нейронов области СА1 дорсального гиппокампа крыс с предварительным введением векторов, экспрессирующих светочувствительный каналородопсин, привела к проявлению признака депрессивно-подобного поведения – увеличению времени неподвижности в тесте “подвешивание за хвост”, по сравнению с контрольными животными. Иммуногистохимический анализ экспрессии белка раннего ответа c-Fos в области СА1 гиппокампа подтвердил активацию пирамидных нейронов под действием света, выявляя их участие в проявлении депрессивно-подобного поведения. Введение субанастетической дозы кетамина предотвратило проявление признака депрессивно-подобного поведения, вызванного оптогенетической активацией глутаматергических нейронов области СА1 дорсального гиппокампа и отменило индуцированное оптостимуляцией увеличение уровня мРНК c-fos. Таким образом, мы впервые продемонстрировали способность кетамина снижать проявление признака депрессивно-подобного поведения, вызванное оптогенетической стимуляцией активности глутаматергических нейронов дорсального гиппокампа. В целом, результаты свидетельствует о важной роли глутаматергических нейронов дорсального гиппокампа в регуляции психоэмоциональных поведенческих реакций и их чувствительность к введению кетамина.

Расстройства аутистического спектра (РАС) являются наиболее распространенными нарушениями нервного развития, однако их механизмы все еще плохо изучены. Серотонин (5-HT) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) известны как ключевые игроки в регуляции пластичности мозга и поведения. Среди множества 5-НТ-рецепторов наибольший интерес представляет 5-HT_1A-рецептор, который является основным регулятором 5-HT-системы головного мозга. В данной работе исследовали влияние сверхэкспрессии 5-HT_1A-рецептора во фронтальной коре, вызванной введением аденоассоциированного вируса AAV-Syn-HTR1A-eGFP мышам линии BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR), которые являются моделью аутизма, на аутистически-подобное поведение и на экспрессию транскрипционного фактора гена Htr1a – Freud-1 (кодируется геном Cc2d1a), его внутриклеточного посредника ERK1/2 (кодируется геном Mapk3), 5-HT₇-рецепторов, зрелого BDNF, proBDNF, TrkB и p75^NTR рецепторов. Сверхэкспрессия 5-HT_1A-рецептора не оказала влияния на время в центре и двигательную активность в тесте “открытое поле”, на социальное поведение в трехкамерном тесте, время неподвижности в тесте “подвешивание за хвост” и ассоциативное обучение в парадигме “оперантная стенка”, однако усилила выраженность стереотипного поведения в тесте “закапывание шариков”. Сверхэкспрессия 5-HT_1A-рецептора во фронтальной коре не повлияла на уровни мРНК и белка 5-HT₇-рецепторов, зрелого BDNF, proBDNF, TrkB и p75^NTR-рецепторов в коре и гиппокампе мышей BTBR. Однако сверхэкспрессия вызвала повышение уровня белка транскрипционного фактора Freud-1 в гиппокампе без изменения уровня мРНК Cc2d1a во фронтальной коре и гиппокампе. Не было обнаружено изменения соотношения pERK/ERK ни в одной из исследованных структур. Таким образом, результаты данной работы указывают на возможное нарушение взаимодействий: 5-НТ_1А-рецепторов с нижестоящими внутриклеточными посредниками; 5-НТ-системы, BDNF и TrkB-рецепторов; 5-HT_1А и 5-НТ₇-рецепторов во фронтальной коре мышей линии BTBR.

Изучение роли глиальной активации в развитии патологий ЦНС занимает особое место в нейробиологии. Споры на тему вреда или пользы глии ведутся до сих пор, так же как и поиск способов фармакологической коррекции путей глиальной активации. Необходимо ли полностью исключить глию из процесса регенерации или, напротив, следует активировать некоторые ее функции? Виментин – один из структурных компонентов цитоскелета, который имеет двойственную функциональную нагрузку. В некоторых исследованиях показано, что в качестве структурного компонента глиального рубца виментин усугубляет уплотнение зоны повреждения спинного мозга, что препятствует прорастанию аксонов и восстановлению двигательных функций. В других, напротив, виментин имеет свойства аттрактанта для нервных волокон, что способствует регенерации поврежденных аксонов. Роль виментина при нейротравмах на сегодняшний день описана крайне скудно, а выводы, к которым приходят ученые, крайне противоречивы. Целью настоящего обзора является попытка провести обобщение результатов исследований последних лет о роли виментина при моделировании повреждений ЦНС.

Генетически кодируемые флуоресцентные белки широко используются в биологических исследованиях вообще и в нейробиологии в частности. При использовании этих инструментов важно, чтобы экспрессия флуоресцентного белка не нарушала протекание естественных физиологических процессов в клетке. Добавление мотива фарнезилирования к флуоресцентным белкам приводит к их заякориванию в плазматической мембране, что часто используется для визуализации тонких деталей морфологии клетки, например дендритных шипиков. В нашей работе мы исследовали развитие шипиков в первично культивируемых нейронах неокортекса при трансфекции клеток фарнезилированным и немодифицированным EGFP методом электропорации в суспензии в день посадки. Было обнаружено, что нейроны, экспрессирующие фарнезилированный EGFP, демонстрируют выраженные нарушения в развитии шипиков, в частности эти клетки характеризовались более длинными шипиками с большим количеством филоподия-подобных структур, что характерно для различных патологических состояний. Поэтому при использовании фарнезилированных флуоресцентных белков в экспериментах необходимо учитывать их возможное негативное влияние на развитие различных мембранных структур клетки, в частности нейрональных шипиков.

По совокупности воспалительных маркеров выделен кластер пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС) и высоким уровнем воспаления (N = 35, 70%). Дискриминантный анализ показал, что катаболит кинуренинового пути, вносящий наибольший вклад в патогенез РАС – хинолиновая кислота. Выявлена дисрегуляция энергетического обмена, включающего как основные пути катаболизма (гликолиз, цикл Кребса), так и альтернативные (бета-окисление, кетогенез, обмена разветвленных аминокислот) с нарушением митохондриальной функции (меглутол) у пациентов с РАС. Выявлены корреляционные связи для ряда метаболитов энергообмена с показателями воспаления. Воспаление при РАС связано с дисрегуляцией энергетического обмена и митохондриальной дисфункцией. Эти данные могут служить основой для новых лечебных протоколов, включающих противовоспалительную терапию, метаболическую коррекцию, восстановление митохондриальной функции.